Estudiar el hígado y tratar patologías hepáticas incurables ha sido una de sus obsesiones. Su equipo ha dado con una de las claves que podrían combatir enfermedades hasta ahora incurables.

María Luz Martínez-Chantar, a la que todos en el centro de investigación CIC bioGUne de Derio (Vizcaya) conocen como Malu, está pletórica. Su proyecto, una nueva técnica que gracias al ARN promete combatir enfermedades del hígado incurables, acaba de lograr una subvención de 150.000 euros de la Fundación 'La Caixa'. El tratamiento innovador ya ha demostrado su eficacia en ensayos de laboratorio, y ahora sueña con utilizar ese dinero para completar la fase regulatoria y validar lo que podría ser el tratamiento del futuro para muchos pacientes.

Porque muy probablemente las alegrías que está dando el proyecto a todo el equipo es lo más parecido a un sueño para cualquier científico. Los trabajos arrancaron en un lejano 2005. Ese año Malu se puso al frente del 'Liver Disease Lab', uno de los laboratorios que forman el ecosistema científico de CICBiogune de Vizcaya. Sus investigaciones se centraron en buscar una cura para las enfermedades hepáticas y fue la agudeza de su ojo el que detectó que, entre microscopios y placas de Petri, la clave podía estar en el magnesio, un compuesto que aparecía alterado en todos los pacientes. «Queríamos identificar si las alteraciones de magnesio que veíamos en los pacientes con enfermedades hepáticas se debían al tejido adiposo o si el hígado tenía algo que decir», explica. Pusieron para ello en marcha un estudio «muy muy exhaustivo» que le llevó a la molécula que escondía la clave de todo el proceso.

Se trata del transportador CNNM4, una molécula que traslada el magnesio en el organismo humano y que aparecía «especialmente inducido» en pacientes con daño hepático. El patrón era el mismo, explica, ya sufrieran hígado graso, daños derivados del alcohol, colagiocarcinoma o daños por sobredosis de paracetamol. «Detectado ese patrón, quisimos ver qué ocurría cuando los hepatocitos (células del hígado) saludables se sobreexponían a los niveles de este transportador», relata, y sus ratones de laboratorio les revelaron que era el CNNM4 lo que producía los daños hepáticos. Es decir, el transportador no aparecía como consecuencia de un hígado dañado, sino que era el «conductor» que hacía enfermar el órgano.

Martínez-Chantar y su equipo tuvieron claro que la solución pasaba por dar con un sistema muy específico que consiguiera «silenciar», o al menos «modular» la actividad de esa molécula en el hígado, sin afectar a la función que pudiera tener en otras partes del cuerpo. Es en ese punto de la investigación, relata con una gran capacidad didáctica, donde la tecnología del ARN mensajero aportó la guinda de la investigación. Porque, aunque se trata del tratamiento de 'moda' en la medicina moderna, después del éxito de las vacunas contra el covid-19 o la concesión del Nobel de Medicina a los creadores de esa tecnología, en el 'Liver Disease Lab' hacía tiempo que experimentaban con ella. «Pensamos que la mejor aproximación era utilizar un ARN terapéutico capaz de disminuir los niveles de esa molécula en la célula hepática», explica.

Cuando ella lo cuenta, parece un proceso sencillo, pero dar con la molécula idónea les costó más de 4.000 pruebas al equipo formado por una docena de investigadores. Así lograron combinar un ARN capaz de reducir el transportador CNNM4 en el hígado con el GalNAc, un azúcar muy utilizado en bioquímica por su capacidad para combinarse. Fueron años de ensayo y error, recuerda Martínez-Chantar, que no hubieran llegado a buen puerto sin el trabajo en equipo y la colaboración de Naroa Goikoetxea, la mano derecha de Malu estos años y que también estará en la empresa que desarrolle el proyecto. «Era complicado porque queríamos que actuara en el transportador CNNM4, sin tocar la expresión de otro gen», resume.

Pero finalmente consiguieron dar con una molécula «muy estable» que dura hasta «cuatro semanas» en el organismo y que se inocula con una inyección subcutánea, «como si fuera heparina». Una vez inyectada viaja hasta el hígado, donde hay un receptor capaz de reconocerla y así «consigue modular la expresión del gen que nos está induciendo este daño». Como consecuencia, en los ensayos realizados hasta ahora consigue revertir el daño de patologías que hasta ahora carecen de tratamientos efectivos con unos efectos secundarios «muy pequeños».

Hacia una medicina personalizada

Aunque la importancia de su creación va más allá de ayudar a enfermos hepáticos. Martínez-Chantar tiene claro que el ARN terapéutico forma parte de las «terapias del futuro». Incluso, por qué no, se anima a «soñar» con que sea el primer paso de una medicina personalizada que consiga actuar sobre genes que causen patologías incurables con menores efectos que los fármacos convencionales. «Como es tan específica, la estamos dirigiendo específicamente al órgano y a la célula que nosotros queremos», explica.

Un sueño que se antoja gigante y al que desde su pequeño laboratorio le gustaría ahora poner su pequeño granito de arena. Con la subvención de 'La Caixa' espera fundar la empresa que permita «cerrar el círculo» que tanto anhela cualquier científico y lograr desarrollar el tratamiento. «Para mí y para mi equipo está siendo fundamental la formación que acompaña al programa, para abrir los ojos y ver dónde están los recursos», reconoce. Y es que, para que su alegría sea completa, todavía tiene un largo camino por recorrer.

La molécula que se ha demostrado efectiva tendrá ahora que pasar los test de laboratorios certificados que verificarán tanto sus efectos como la ausencia de daños toxicológicos. Y después tendrá que superar los ensayos clínicos, «alrededor de cinco o seis años en total». Entre tanto, ya trabajan para ver si su técnica también puede resultar eficaz en enfermedades como la fibrosis pulmonar o la fibrosis de riñón, donde también se han detectado niveles anómalos del transportador de magnesio. «Hasta ahora hemos sido capaces de generar una molécula para tratarlo y en el futuro tendremos que ver si funciona también en clínica con pacientes», concluye.

Fuente: ABC Salud - España